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恶性淋巴瘤
【概述】 【诊断】 【治疗措施】 【病因学】 【病理改变】 【临床表现】 【并发症】
【概述】

恶性淋巴瘤是淋巴结和结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤,来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见,但近年来新发病例逐年上升,每年至少超过25000例,而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方国家的发病率可高达11/10万~18/10万,略高于各类白血病的总和。在美国每年至少发现新病例3万以上。我国恶性淋巴瘤的死亡率为1.5/10万,占所有恶性肿瘤死亡位数的第11~13位,与白血病相仿。而且,恶性淋巴瘤在我国具有一些特点:①发病和死亡率较高的中部沿海地区;②发病年龄曲线高峰在40岁左右,没有欧美国家的双峰曲线,而与日本相似呈一单峰;③何杰金氏病所占的比例低于欧美国家,但有增高趋向;④在非何杰金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低,弥漫型占绝大多数;⑤近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34%,与日本相近,远多于欧美国家。

【诊断】

(一)详细询问病

史,包括首发症状、淋巴结肿大出现的时间与以后的增大速度、有无全身症状,如发热、盗汗、皮肤搔痒、消瘦等,非何杰金淋巴瘤应询问有无消化道症状等。

(二)体征

1.全身浅表淋巴结是否肿大,皮肤及附件有否侵犯,应注意咽淋巴环、乳腺、睾丸等有否侵犯。

2.其他静脉或淋巴回流受阻,气管受压,上腔静脉综合症等。

(三)特殊检查

1.血常规检查,包括血红蛋白、白细胞计数与分类、血小板计数、血沉率等。

2.血化学检查,包括尿素氮、非蛋白氮、肌酐、硷性磷酸酶、总蛋白与白蛋白、球蛋白、转氨酶及转肽酶等测定。

3.血清免球蛋白检查。

4.尿常规检查。

5.髂骨穿刺涂片或活检。

6.放射学检查:胸部正侧位x线片及双下肢淋巴造影。

7.病理学检查:淋巴结、皮肤活检及必要时肝脏穿刺活检。

8.细胞免疫检查:E玫瑰花结、淋巴细胞转化、巨噬细胞试验、皮肤试验等。

9.腹部B超或CT扫描、MRI及胃肠钡餐透视等。

10.开腹探查只在选择病例中进行,尤其对非何杰金淋巴瘤更应慎重。

【治疗措施】

(一)治疗原则

1.何杰金氏病的治疗原则

(1)ⅠA、ⅡA期:以放射治疗为主,如有大的纵隔肿块,应采用化疗与放疗综合;病理为淋巴细胞消减型,应用全淋巴结放射。

(2)ⅡB期:一般采用全淋巴结放射,也可单用联合化疗。

(3)Ⅲ1A:单纯放射治疗。

(4)Ⅲ2A期:放射与化疗综合治疗。

(5)ⅢB期:单用化疗或化疗加放疗。

(6)Ⅳ期:单用化疗

2.非何杰金氏淋巴瘤的治疗原则

(1)低度恶性:①I、Ⅱ期:大多采用放疗,放疗后应用化疗不能解决数年后仍复发的问题。②Ⅲ、Ⅳ期:大多采用化疗。

(2)中度恶性:I期病人可单用放疗。Ⅱ期以上采用以阿霉素为主的化疗方案。

(3)高度恶性:淋巴母细胞型淋巴瘤,采用白血病样治疗方案。

3.手术作为治疗手段的恶性淋巴瘤适应症很局限,而且治愈率也低,常需辅以放疗或化疗。

(二)外科治疗

1.胃肠道恶性淋巴瘤的手术治疗

原发性胃肠道恶性淋巴瘤应强调手术治疗。可明确病变部位、切除病变组织和制订治疗计划,淋巴瘤的切除率较癌肿要高。胃淋巴瘤可行胃次全切除,全胃切除应慎用。肠道淋巴瘤则可切除局部病灶肠管及相应系膜。对于切除不尽的瘤体,可于术中置银夹固定,以便术后放疗。

2.泌尿生殖系统恶性淋巴瘤的手术治疗

原发于肾脏、膀胱、睾丸、卵巢和子宫等器官的恶性淋巴瘤均宜早期手术切除,术后再给放疗或化疗。

3.脾脏恶性淋巴瘤的手术治疗

原发于脾脏的恶性淋巴瘤很少见。术前与其他脾肿瘤较难鉴别,术后病理回报可以确诊。I~Ⅱ期病例单纯手术切除5年生存率为40%,若术后辅以化疗或放疗可提高到60%。

(三)化学治疗

1.何杰金氏病的化疗:

近20年来何杰金氏病的药物治疗有了很大进步,最主要是由于治疗策略上的改进和有效联合化疗方案的增多。目前多数研究单位对Ⅲ~Ⅳ期何杰金氏病的治愈率已超过50%。单药对何杰金氏病的疗效一般在40%~70%。值得重视的是某些药物单用也能取得完全缓解,如HN2的完全缓解率为13%、CTX为12%、PCB(甲基苄肼)为38%,VCR为36%、VLB(长春花硷)为30%,但疗效很少能超过半年以上。

联合化疗主要适用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ2A、ⅢB、Ⅳ期及纵隔大肿块的病例。应用的最广泛方案是氮芥(M)、长春新碱(O)、甲基苄肼(P)、强的松(P),简称MOPP方案。要获得最佳治疗效果,药物必须足量并按规定时间给予。尽管2~3个周期治疗后大多数病人已达完全缓解,通常仍要治疗6个周期。获得完全缓解后无论如何也应再治疗2周期。近年来的研究表明,最有效的联合化疗方案为按照MOPP构成原则组成的阿霉素(A)、博莱霉素(B)、长春花碱(V)加氮烯咪胺(D),简称ABVD方案。此方案的完全缓解率为75%,与MOPP方案无交叉耐药性,对MOPP无效的病例用ABVD方案治疗75%~80%可缓解。常用联合化疗方案见表29-2和29-3。

表29-2  MOPP方案

药物   剂量(mg/m2) 用药途径 用药时间
HN2 6 静脉注射 第1、第8天
VCR 1.4 静脉注射 第1、第8天
PCB 100 口服 第1~14天
PRED 40 口服 第1~14天

用药2周,休息2周,至少6个疗程。

表29-3  ABVD方案

药物   剂量(mg/m2) 用药途径 用药时间
ADM 25 静脉注射 第1、第15天
BLM 10 静脉注射 第1、第15天
VLB 6 静脉注射 第1~15天
DTIC 375 静脉注射 第1~15天

2.非何杰金氏淋巴瘤的化疗

目前还没有很成熟的治疗NHL的首选化疗方案。由于NHL的组织学类型复杂,病人个体的差异也很大,因此在选择治疗方案时对于肿瘤的恶性程度、发病部位、病人的一般状况。如:年龄、有无全身症状及骨髓功能是否健全等因素都应考虑到。

(1)低度恶性淋巴瘤的治疗:这类淋巴瘤病情缓和、病程绵长,宜选用较缓和的化疗方案,对Ⅲ、Ⅳ期低度恶性淋巴瘤可选用多药联合方案。特别是初治病人一定要争取达到完全缓解或部分缓解,还要避免不必要的治疗、以防止和减少远期毒性或骨髓抑制。常用的化疗方案有COP、COPP、CHOP方案。

表 29-4 CHOP方案

药物   剂量(mg/m2) 用药途径 用药时间
CTX 750 静脉注射 第1天
ADM 50 静脉注射 第1天
VCR 1.4 静脉注射 第1天
PRE 100 口服 第1~5天

注:休息2周重复用药、每3周1个周期。

表 29-5 COPP方案

药物   剂量(mg/m2) 用药途径 用药时间
CTX 650 静脉注射 第1天、第8天
VCR 1.4 静脉注射 第1、第8天
PCB 100 口服 第1~14天
PRED 40 口服 第1~14天

(2)中度恶性淋巴瘤的治疗:可占NHL的60%,在西方国家大部分为B细胞来源,但可有20%为T细胞来源,这些病人有时被称之为“周围T细胞淋巴瘤”。多数学者认为,影响进展性NHL预后的重要因素有:病人的一般情况,肿块是否超过10cm,多处结外器官受侵、B症状等。年龄也是影响预后的因素,可能与对治疗的耐受性有关。对中度恶性的非何杰金淋巴瘤的治疗目前意见比较一致。可选用的方案有COP、COPP或MOPP、CHOP等。一般完全缓解率在50%~80%。对于弥漫性组织细胞型,CHOP、COMA或COMLA方案的疗效较好。

表  29-6 COMLA方案(Sweet,1980)

药物   剂量(mg/m2) 用药途径 用药时间
CTX 1500 静脉注射 第1天
VCR 1.4 静脉注射 第1、8、15天
MTX 120 静脉注射 第22、29、36、43、50、57、64、71天
CF 25 口服 用MTX后24h每6hl次共4次
Ara-C 300 静脉滴注 第22、29、36、40、50、57、64、71天

注:Ara-C即阿糖胞苷,CF即四氢叶酸钙。

(3)高度恶性淋巴瘤的治疗:这组病人的治疗相当困难,化学治疗对儿童病人疗效较好,有效率可达85%~95%,但多在1年内复发。免疫母细胞淋巴瘤是一预后差的亚型,好发于儿童及年轻人,中位年龄为24.5岁,男女之比可高达2.5~5:1。淋巴母细胞型淋巴瘤纵隔侵犯发生率高达42%,最后约50%转为白血病。目前常采用与急性白血病相似的方案来治疗此病,即积极的诱导治疗、巩固治疗、早期中枢神经系统预防以及长期维持治疗。

小无裂细胞淋巴瘤可以是Burkitt淋巴瘤或非Burkitt淋巴瘤。成人中小无裂细胞比弥漫型大细胞淋巴瘤更少见,较好的化疗方案为COM和COMP方案。

(四)放射治疗

1.何杰金氏病的放射治疗

放射治疗原则除根据分期而定外,还要考虑病变的部位、病理、年龄等因素。若ⅠA病人病灶位于右上颈,因膈下侵犯机会较少,可单用斗篷野;如病灶位于左颈,因膈下侵犯多见,故照射范围除斗篷野外,至少还要包括腹主动脉旁和脾脏。又如在ⅠB、ⅡB中,如病理属于混合细胞型或淋巴细胞缺乏型,则在用全淋巴区照射后最好加用化疗。对于年龄小于10岁或大于60岁的病人,因对放射耐受差,放射野不宜太大,一般多采用局部照射。

(1)肿瘤根治剂量:上海医科大学肿瘤医院采用的肿瘤根治剂量是45Gy/6周;对肿瘤较大、退缩慢,可把局部剂量提高到50Gy左右。

(2)预防照射:十多年来根据Rosenberg-Kaplan假设认为肿瘤是单中心发生的,主要沿邻近淋巴结转移,因此放射治疗不仅要包括临床发现肿瘤的区域,而且要对邻近部位淋巴结区域进行预防照射,这种观点的改变,使何杰金氏病的治疗效果有了显著的提高。

(3)放射线的选择:目前多采用60Co或4~8MeVX线。

2.非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗

(1)肿瘤的根治剂量及放疗原则:非何杰金氏淋巴瘤的最适剂量,不像何杰金氏病那样明确,诸多的临床报道所采用的剂量亦很不统一。对于弥漫型非何杰金氏淋巴瘤,可给予40~50Gy/5~6周,对于滤泡型可以酌减,尤其原发于浅表淋巴结。但对于弥漫型组织细胞型,因对放射不敏感,易发生局部复发,局部控制量应50~60Gy。若巨大肿块或照射后残留,局部追加剂量5~10Gy。对于原发于头颈部的可给予45~55Gy。

(2)结内型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗:根据组织学上的预后好差和分期不同,其放疗原则为:①预后好I、Ⅱ期:大多采用单纯放疗,主张采用累及野照射,不一定采用扩大野照射。②预后好,Ⅲ、Ⅳ期:大多采用化疗。若治疗前病灶大于7~10cm或化疗后病灶不能全消的患者,可以加用局部放疗。③预后差,I、Ⅱ期:采用强烈联合化疗加累及野照射,放疗后再加联合化疗。④预后差,Ⅲ、Ⅳ期:本型淋巴瘤发展较快,故应早期用强烈化疗,病灶若不易全消,可以再补充局部放疗。

(3)结外型非何杰金氏淋巴瘤的放射治疗:原发于咽淋巴环的早期病例可用放射治疗来控制,放射治疗应包括整个咽淋巴环及颈淋巴结,一般给予肿瘤量40~60Gy,原发于鼻腔的病灶,照射野包括鼻腔及受侵犯的副鼻窦,预防照射鼻咽,以鼻前野为主野,二耳前野为副野,肿瘤根治剂量为55Gy/5~6周,预防剂量为40~45Gy;原发于上颌窦的病灶,设野同上颌窦癌,较上领窦癌照射范围大些,肿瘤根治量55Gy/5~6周,放疗后不作手术治疗,腹腔原发性恶性淋巴瘤的单纯放射治疗效果较差,多与手术或化疗联合应用。放射治疗技术因病变部位而异,可行全腹腔照射、局部区域性照射及肿瘤区照射。其适应症为:①根治性手术,肿瘤侵犯浆膜或有区域淋巴结受累。②根治性手术,为多中心病灶,或肿块直径>7cm。③切缘有肿瘤或有周围脏器的直接侵犯。④术后局部复发。其放射剂量,大多数作者认为在25Gy~50Gy,而以35Gy以上较好。预防量一般要在30Gy以上,治疗量一般要在40Gy以上,剂量过低,达不到预防和治疗作用。

【病因学】

恶性淋巴瘤的病因至今尚未完全阐明。但有如下相关因素:①EB病毒感染;②免疫缺陷是高危人群;③电离辐射也可引起本病的发生;④遗传因素与本病的病因关系也有报道。有时可见明显的家族聚集性。

【病理改变】

恶性淋巴瘤在病理学上分成何杰金氏病和非何杰金氏病两大类,根据瘤细胞大小、形态和分布方式可进一步分成不同类型。

(一)何杰金氏病(HD) HD是一种特殊类型的恶性淋巴瘤,组织学诊断主要依靠在多形性炎症浸润背景上找到特征性R-S细胞。1965年,Rye国际会议确定分为四型:

1.淋巴细胞为主型(LP)HD2以中、小淋巴细胞增生为主,有时以组织细胞增生为主;典型R-S细胞不易找到。但常存在较多L-H细胞。

2.结节硬化型(NS)HD:以双折光宽胶原纤维束,将存在腔隙型R-S细胞的淋巴组织分隔成大小不一结节为特征,典型R-S细胞罕见。

3.混合细胞型(MC)HD:典型R-S细胞和H细胞多,炎性细胞明显多形性,伴血管增生和纤维化。

4.淋巴细胞消减型(LD)HD:除存在典型R-S细胞外,还可出现许多多形性R-S细胞(网状细胞型)或弥漫性非双折光纤维组织增生,反应性炎性细胞显著减少。

(二)非何杰金氏淋巴瘤(NHL) 我国在1985年成都会议上,根据国内NHL特点,参照了国际工作分类,拟定了自己的工作分类,见表29-l。

低度恶性 中度恶性 高度恶性
1.小淋巴细胞性    
2.淋巴浆细胞性    
3.裂细胞性(滤泡型) 4.裂细胞性(弥漫型)  
5.裂-无裂细胞性(滤泡性) 6.裂-无裂细胞性(弥漫性)  
  7.无裂细胞性(滤泡型) 8.无裂细胞性(弥漫型)
    9.Burkitt淋巴瘤
    10.免疫母细胞性
11.髓外浆细胞瘤(分化好) 12.髓外浆细胞瘤(分化差)  
13.草样肉芽肿-Sezary综合征   14.透明细胞性
    15.多形细胞性
    16.淋巴母细胞性
(1)曲核
(2)非曲核
    17.组织细胞性
18.不能分类    

 

【临床表现】

(一)恶性淋巴瘤的主要症状或体征是浅表淋巴结无痛性肿大。何杰金氏病通常有颈或锁骨上淋巴结受累,NHL除横膈上、下淋巴结受累外,经仔细临床检查可发现其他淋巴样组织部位如滑车、眼窝淋巴结和韦氏环受侵。

(二)可有发热、盗汗或体重减轻等症状。

(三)皮痒在何杰金病较NHL多见,通常用抗组织胺药物治疗无效。

(四)何杰金病病人偶而发生饮酒后疼痛,疼痛部位局限于受累区域。

(五)除淋巴结肿大外,体检尚可发现脾肿大。且脾大的病人常并有肝肿大。晚期病人因纵隔淋巴结肿大可出现上腔静脉受阻。

【预后】

(一)恶性淋巴瘤的疗效判定标准

1.完全缓解(CR):肿瘤完全消失达一个月以上。

2.部分缓解(PR):肿瘤两个最大直径的乘积缩小50%以上,其他病灶无增大,并且维持一个月以上。

3.无变化(NC):肿瘤两个最大直径的乘积缩小不足50%,或大小无明显变化。

4.恶化(PD):肿瘤增大超过25%以上或有新的转移灶出现。

(二)恶性淋巴瘤的近期疗效

绝大部分恶性淋巴瘤的病人经适当的治疗都可获得近期缓解。HD的近期缓解率高于NHL。Ⅰ~Ⅱ期的HD近期缓解率高达95%以上;NHL经详细检查分型,认真分期和选择适宜的治疗方案也可获得80%左右的近期缓解。

(三)恶性淋巴瘤的远期疗效

HD的Ⅰ~Ⅱ期病人的5年生存率已达95%以上,Ⅲ~Ⅳ期病人5年生存率也可达90%左右;NHI较晚期病例的治疗虽然比较困难,其5年生存率也达到了80%。因此对早期的淋巴细胞为主型、结节硬化型的HD,低恶度的NHL要力争治愈这些病例。对较晚期的恶性程度较高的恶性淋巴瘤要争取提高5年生存率。

(四)影响预后的因素

1.年龄:何杰金氏病患者小于50岁比大于50岁生存率高,非何杰金淋巴瘤儿童和老年患者预后一般比年龄在20~50岁者差。

2.性别:在何杰金氏病患者中,女性治疗后生存率较高,而在非何杰金淋巴瘤中,男女预后无多大差别。

3.病理:何杰金氏病患者中,以淋巴细胞为主型预后最好,5年生存率为94.3%,结节硬化型和混合细胞型次之,而以淋巴细胞削减型预后最差,5年生存率仅27.4%。非何杰金淋巴瘤中,滤泡型淋巴细胞分化好,6年生存率为61%;弥漫型淋巴细胞分化差,6年生存率为42%;淋巴母细胞型淋巴瘤,4年生存率为30%。

4.分期:何杰金氏病患者,Ⅰ期5年生存率为92.5%,Ⅱ期为86.3%,Ⅲ期为69.5%,EF期为31.9%。

5.全身症状:伴有全身症状的何杰金氏病患者预后比无全身症状者差,而对非何杰金淋巴瘤,全身症状对预后的影响较小。

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